Receptores Beta Adrenérgicos, perder gordura de forma saúdavel e Anabolismo (no bom sentido) como as coisas funcionam – (salbutamol, franol) – um meio de ficar em forma, definir, para quem leva a sério
Os mais variados fármacos usados para a queima de gordura, os chamados “fat burners” (clembuterol, salbutamol, efedrina), agem através de uma mesma via: a ativação dos receptores beta-adrenérgicos. Essa ativação resulta em lipólise e termogênese, levando ao objetivo procurado.
1) Receptores Beta-Adrenérgicos
Os receptores beta-adrenérgicos possuem três subtipos (1, 2, 3) e todos estão ligados à uma proteína Gs (estimulatória) que, ao ser estimulada, ativa a enzima adenilato-ciclase, levando ao acúmulo de AMPc, à ativação de proteinocinases dependentes de AMPc e à alteração da função de diversas proteínas intracelulares em consequência de sua fosforilação. Além disso, a Gs pode aumentar diretamente a ativação dos canais de Ca2+ sensíveis a voltagem da membrana plasmática. A proteinocinase dependente de AMPc (proteinocinase A) é o principal receptor intracelular de AMPc.
A sua ativação provoca a fosforilação de diversas proteínas celulares, produzindo as respostas típicas dos receptores beta-adrenérgicos(1). Por exemplo, a proteinocinase A fosforila e ativa a lipase dos triglicerídeos no tecido adiposo, levando ao aumento da liberação de ácidos graxos livres e maior suprimento de substrato para o metabolismo oxidativo(1). No coração, a estimulação desses receptores leva a respostas inotrópicas (força de contração) e cronotrópicas (frequência cardíaca) positivas(1).
1.1) Resistência dos Receptores
O mecanismo mais importante para a regulação rápida dos receptores beta-adrenérgicos é a estimulação agonista da fosforilação dos receptores, que leva à redução da sensibilidade da futura estimulação por agonistas. Os receptores podem ser fosforilados por várias proteinocinases diferentes, mas em todos os casos o resultado final é o mesmo: a redução do acoplamento a Gs e a redução da estimulação da adenilato-ciclase(1).
1.1.1) Dessensibilização Heteróloga
A proteinocinase A, estimulada pela ativação da adenilato-ciclase, tem a capacidade de fosforilar os receptores acoplados a proteína Gs(1). Essa cinase permite assim a conclusão de uma alça de regulação em feedback negativo, fosforilando e dessensibilizando o receptor responsável pela sua estimulação(2). Essa fosforilação altera a conformação do receptor, comprometendo seu acoplamento a proteína Gs(1).
1.1.2) Dessensibilização Homóloga
Uma proteinocinase dirigida ao receptor, denominada de cinase do receptor beta-adrenérgico (BARK), fosforila os receptores apenas quando eles estão ocupados por um agonista(3). A BARK (GRK2) faz parte de uma superfamília denominada cinases de receptores acoplados a proteína G (GRK)(1). Como apenas as formas “ativadas” ocupadas pelos agonistas dos receptores beta-adrenérgicos e de outros receptores servem de substratos para as GRK, estas enzimas fornecem um mecanismo para obter dessensibilização específica ao agonista (homóloga)(1).
Quando os receptores beta-adrenérgicos são ativados pelo agonista ocorre interação com a proteína Gs, dissociando-a em subunidades αs e βγ. O complexo de subunidades Gβγ, ligado a membrana plasmática por um grupo lipídico, parece proteger ou estabilizar a associação da BARK com a membrana plasmática, facilitando a fosforilação do receptor ocupado pelo agonista(1). Essa modificação covalente do receptor, não é suficiente para dessensibilizar totalmente a função do receptor(1). Ocorre então um segunda reação, onde uma proteína interruptora se liga ao receptor fosforilado e inibe seu acoplamento funcional à proteína Gs(1). Essa proteína chama-se β-arrestina(4)(5).
Os agonistas também promovem um sequestro (internalização) rápido (mínutos) e reversível de seus receptores e uma modulação negativa mais lenta (horas) dos receptores, nos quais o número real de receptores na célula diminui(1). Essa modulação negativa do número de receptores contribui para a dessensibilização prolongada da função do receptor, sendo mediada por vários processos diferentes, que compreendem alterações na taxa de renovação do receptor, transcrição dos genes dos receptores e renovação do mRNA do receptor(6).
Os inibidores da atividade da GRK2 podem reduzir o desenvolvimento dessa dessensibilização(1). Porém, não os recomendo por dois motivos: 1) a GRK2 não é o grande responsável pela dessensibilização, e sim a β-arrestina; 2) e a superexpressão da GRK2 nas células do coração atenua as respostas beta-adrenérgicas nessas células(7), diminuindo os efeitos nocivos cardiovasculares dos compostos utilizados. Seria mais útil a utilização de inibidores da β-arrestina, porém esses fármacos ainda estão em fase de testes.
1.2) Disposição dos receptores
Primeiro um conceito geral: receptores beta-adrenérgicos estimulam a lipólise e receptores alfa-adrenérgicos (principalmente o subtipo 2) inibem esse processo. O tecido adiposo apresenta receptores adrenérgicos dos dois subtipos e a proporção entre eles é relacionado ao sexo, o que leva ao padrão de gordura masculina (andróide) e feminina (ginecóide). Mulheres tendem a resistir a lipólise (maior quantidade de receptores alfa) no quadril, glúteo e coxa enquanto os homens tem mais dificuldade em queimar gordura da região abdominal. No tecido muscular a ativação beta-adrenérgica parece estimular a síntese proteica, da mesma forma que ocorre o estimula da lipólise no tecido adiposo. Isso será discutido mais adiante.
2) Lipólise
Lipólise é o nome dado a quebra de lipídeos e consequente disponibilização de ácidos graxos livres e glicerol. Essa atividade ocorre em diversas etapas diferentes.
2.1) Degradação de Triacilgliceróis
Os triacilgliceróis são os lipídios mais abundantes da dieta, e constituem a forma de armazenamento de todo o excesso de nutrientes, quer este excesso seja ingerido sob a forma de carboidratos, proteínas, ou dos próprios lipídios(8). Representam a maior reserva energética do organismo, perfazendo, em média, 20% do peso corpóreo. Como são compostos mais reduzidos que os carboidratos, sua oxidação apresenta rendimento maior(8). Seu armazenamento ocorre nas células adiposas, sob forma anidra, e podem ocupar a maior parte do volume celular(8).
A mobilização desses depósito é obtida por ação da lipase hormônio sensível (LHS), uma enzima que hidrólisa os triacilgliceróis a ácidos graxos e glicerol(8), e é atividada pela proteína quinase dependente de AMPc. O glicerol é liberado na circulação e, no fígado e em outros tecidos, sofre ação da glicerol quinase e é convertido a glicerol 3-fosfato e então transformado em dihidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise e neoglicogênese(8). Os ácidos graxos são transportados no sangue ligados à albumina e utilizados nos tecidos como forma de energia através de uma via discutida mais a frente.
Degradação dos triacilgliceróis
A LHS dos adipócitos é ativada por fosforilação pela proteína quinase dependente de AMPc(8). A utilização de um agonista beta-adrenérgicos, como demonstrado acima, leva a ativação da LHS e consequente quebra dos depósitos de triacilglicerol. É aqui que os fármacos disponíveis (efedrina, clembuterol, salbutamol e cimaterol) agem, na maior disponibilização de ácidos graxos para oxidação.
Para serem oxidados, os ácidos graxos primeiro são convertidos em acil-CoA (forma ativada)(8). Essa etapa é catalisada pela enzima acil-CoA sintetase (localizada na membrana externa da mitocôndria) e necessita de ATP (fornecimento de energia) e coenzima A (fornece o grupo CoA)(8). No final, além do produto, tem-se a formação de AMP e pirofosfato inorgânico (PPi)(8). A membrana interna da mitocôndria é impermeável ao acil-CoA e somente os radicais acila são transportados ligados à carnitina. Na face externa da membrana interna da mitocôndria a carnitina-acil transferase I transfere o radical acila da coenzima A para a carnitina. A acil-carnitina resultante é transportada através de translocases específicas e na face interna da mitocôndria sofre ação da carnitina-acil transferase II que doa o grupo acila da acil-carnitina para uma coenzima A presente na matriz mitocondrial(8). A carnitina retorna ao citossol pela mesma translocase.
O acil-CoA presente na matriz mitocondrial é oxidado por uma via denominada β-oxidação ou ciclo de Lynen. Esta via consta de uma série cíclica de quatro reações, ao final das quais o acil-CoA é encurtado de dois carbonos, liberados sob a forma de acetil-CoA(8).
2.3) Resumo
As etapas da lipólise podem-se resumir em: 1) estimulo da formação de AMPc (local onde agem os “fat burners”); 2) ativação da proteína quinase A; 3) ativação da LHS; 4) quebra dos depósitos de triacilgliceróis; 5) ciclo de Lynen.
3) Mecanismos de Feedback
A lipólise é regulada por alguns fatores que diminuem a sua taxa. São eles:
3.1) Prostaglandinas
Prostaglandinas são eucosanoides derivados do ácido araquidônico, e são produzidas em diversos tecidos humanos. Como resposta a estimulação beta-adrenérgica, ocorre liberação de prostaglandinas E2 na fenda sináptica. Esses compostos agem em receptores ligados a uma proteína Gi, que diminui a atividade da adenilato-ciclase e consequentemente a lipólise. O uso de inibidores de sua síntese (AINES principalmente) pode ser recomendado quando objetiva-se a queima de gordura.
3.2) Adenosina
Adenosina é um nucleotídeo puro e possui atividade inibitória e estimulatória. Quando ocorre estímulo adrenérgico, ocorre síntese de adenosina que se liga a receptores acoplados a proteína Gi, que diminui a atividade da adenilato-ciclase e consequentemente a cascata da lipólise. As metilxantinas (teofilina e cafeína) tem a capacidade de bloquear o receptor de adenosina, e podem potencializar a queima de gordura.
3.3) Fosfodiesterases
Fosfosdiesterases são enzimas que hidrolisam o AMPc em fragmentos inativos, tornando o controle hormonal sob segundo mensageiros mais rápido. O estímulo beta-adrenérgico, devido essa degradação, necessita de regeneração constante de AMPc. As metilxantinas (cafeína e teofilina) inibem essa enzima e previnem a recaptura de noradrenalina(17), potencializando a queima de gordura.
4) Agonistas Adrenérgicos
Discutirei agora os agonistas mais utilizados com o objetivo de queima de gordura.
4.1) Efedrina
A efedrina é um alcalóide que tem ação simpatomimética (MV de 3-4 horas), funcionando como termogênico e anorexígeno. Sua utilização na terapêutica é como broncodilatador, no tratamento de asma e bronquite principalmente. Sua principal capacidade consiste no estímulo ao sistema nervoso simpático, através da liberação de noradrenalina pelos neurônios pré-sinápticos, que interagem com os receptores adrenérgicos levando a formação de AMPc e ativando a cascata de lipólise discutida acima. Além disso possui a capacidade da aumentar a quantidade de adrenalina circulante.
A efedrina é um agonista adrenérgico não-específico (age tanto nos receptores beta quanto nos alfa) e seu efeito lipolítico depende da proporção entre esses receptores no tecido alvo (quanto mais receptor beta maior a lipólise). Outra desvantagem é a sua capacidade de interagir com os receptores beta cardíacos, podendo levar a uma estimulação excessiva do órgão. Sua potência também é afetada, pois ela depende da secreção de noradrenalina para ter ação, e essa secreção é dose-dependente somente até determinado ponto.
Porém, o fato dela ser um agonista não-específico, também apresenta vantagens. Por se ligar a uma variedade maior de receptores adrenérgicos, ela parece ser mais eficiente no desenvolvimento de efeitos adrenérgicos benéficos, como a termogênese, durante uso crônico(9)(10). Esse uso crônico também parece levar a uma maior ação das deiodinases tireoideanas, levando a uma maior conversão periférica de T4 (inativo) em T3 (ativo), como observado em estudos durante tratamentos de 4 semanas(9). Além dos benefícios ja esperados na queima de gordura, altos níveis de T3 são capazes de aumentar a sensibilidade adrenérgica a adrenalina e noradrenalina.
Outra vantagem é que, embora sua potência seja menor, sua capacidade de dessensibilizar os receptores também é (como regra geral, quanto maior é o estímulo, maior e mais rápida é a dessensibilização). Apesar de estudos mostrarem que a administração de efedrina em apenas 24h diminuiu a concentração de receptores em 32%(14), outros estudos mostram efeitos visíveis da efedrina por até 20 semanas(13)
Você deve estar confuso, lendo ora eu falar sobre uso crônico, ora falar de dessensibilização em 24 horas. Vamos entender esse processo. A efedrina parece ter sua ação realizada, em grande parte (40%), pelos receptores beta-3(12). Esses receptores não apresentam propriedades estruturais que são responsáveis pela dessensibilização dos receptores beta-2(15), sendo resistentes a esse evento. Então realmente a efedrina vai ter sua eficácia diminuida sob os receptores beta-2 em um curto período de tempo, porém ela continuará tendo atividade através dos receptores beta-3.
4.2) Agonistas seletivos
Os agonistas seletivos, clembuterol/salbutamol/cimaterol, agem diretamente e somente sob os receptores beta, sem necessidade de atividade simpática e de forma dose-dependente. Isso torna essas drogas muito mais potentes, sendo o clembuterol a mais efetiva devido sua longa meia vida (34-35 horas), fato esse ocorrido devido ao não metabolismo de primeira passagem da droga. A grande maioria dos outros compostos possui meia vida próxima a 6 horas(16). Como citado acima, por serem mais potentes, os agonistas seletivos promovem uma dessensibilização mais rápida.
5) Anabolismo
Estudos em animais, usando 4mg/kg de clembuterol por 10 dias, mostram um potente efeito anabólico dessa droga, sendo ele dependente de um longo e constante período de ativação do receptor pelo agonista(18). A relação entre atividade anabólica e a meia vida dos beta agonistas indicam que todos tem potencial para o anabolismo, sendo isso notado em ganhos musculares dependentes do tempo que a forma ativa da droga interage com o receptor beta no tecido muscular. O salbutamol mostrou-se capaz de aumentar a força muscular voluntária em homens saudáveis(19)(20) e a efedrina, apesar de sua MV curta, preservou a massa magra e melhorou a deposição proteica durante um período de dieta hipocalórica(21).
De fato, o tecido muscular apresenta muitos receptores beta-adrenérgicos (principalmente do tipo 2) e sua ativação parece aumentar a taxa de síntese proteica através do mesmo sistema de segundo mensageiro que estimula a lipólise. Além disso, o exercício intenso aumenta a densidade dos receptores beta-2, criando um sinergismo potente. O próprio efeito dos beta-agonistas em disponibilizar mais gordura para oxidação tem um efeito anti-catabólico.
Um uso paradoxal dos beta-agonistas é a sua capacidade, em altas dosagens, de provocar catabolismo muscular. Autores defendem que, assim como o próprio treinamento, a lesão de células musculares por esse composto leva ao aumento da concentração de protentes fatores de crescimento, como IGF, FGF, prostaglandinas e MGF. Esse protocolo funcionaria como um treino “mais potente”, lesando mais células e provocando um período de supercompensação mais potente. Porém ele só é recomendado DURANTE o uso de esteróides anabólicos, por períodos curtos de tempo (algo como uma semana) e com uma dieta rica em proteínas.
Porém esse efeito anabólico ainda é muito discutido. O único composto que realmente mostrou esses efeitos em humanos foi o salbutamol, que mostrou-se capaz de aumentar força e resistência(22)(23).
6) Conclusão
O uso de beta-agonistas para a queima de gordura ja está bem estudado e provado. O clembuterol, devido sua MV mais longa, parece ser o composto mais potente. Porém o que realmente importa não é a MV da droga, mas sim a sua capacidade de se manter em atividade com o receptor, e os outros agonistas também possuem uma eficácia bastante grande.
A efedrina apresenta vantagens porém, em minha opinião, não é uma escolha válida, sendo o uso dos agonistas específicos mais eficiente e seguro.
O uso dessas substâncias como anabólicos não tem valia, o máximo que pode-se ter é um colateral desejável.
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